Diferenciación sexual: conceptos básicos
Resumen fisiológico
El desarrollo sexual en el ser humano es un proceso complejo y secuencial, que comienza en la concepción y se extiende hasta la pubertad. En la práctica clínica, para médicos de atención primaria es fundamental conocer las tres etapas clave de la diferenciación sexual:
- Determinación cromosómica (genética): Ocurre en el momento de la fecundación. Un cariotipo 46,XY predestina el desarrollo testicular, y un cariotipo 46,XX el desarrollo ovárico. Sin embargo, mutaciones génicas o mosaicismos pueden alterar este patrón básico.
- Diferenciación gonadal: Entre las semanas 6 y 8 de gestación, la gónada bipotencial empieza a diferenciarse en testículo (presencia de SRY y cascada SOX9) o en ovario (ausencia de SRY y activación de genes como WNT4 y FOXL2).
- Diferenciación genital (anatómica): A partir de las semanas 8-12, las hormonas producidas por las gónadas (testosterona, hormona antimülleriana) modelan los genitales internos y externos. Alteraciones en la producción hormonal o en la sensibilidad de los tejidos a las hormonas pueden generar genitales ambiguos o discordancia entre fenotipo externo y cariotipo.
Puntos clave
- La diferenciación sexual es un proceso continuo. No es un evento puntual.
- No siempre hay correspondencia directa entre cromosomas, gónadas y genitales.
- El desarrollo genital normal puede presentar variantes dentro de la normalidad (por ejemplo, clítoris algo prominente en recién nacidas o pene de pequeño tamaño en prematuros).
- Conocer este proceso permite entender mejor las variaciones y diferenciar lo normal de lo patológico.
Signos de alarma y variaciones que deben hacer sospechar un DSD en neonatos y niños
En el recién nacido
El periodo neonatal es crucial para identificar DSD. En atención primaria, hay que estar especialmente atentos a:
Genitales ambiguos: Presencia de genitales externos que no permiten definir con claridad si se trata de un varón o una mujer. Puede incluir:
- Clitoromegalia (clítoris mayor de 6 mm).
- Hipospadias proximal o penoscrotal.
- Escroto bifido o labios fusionados.
- Testículos no palpables o localizados en posiciones atípicas.
Criptorquidia bilateral: Aunque es relativamente frecuente en prematuros, debe hacer sospechar DSD 46,XY si no hay testículos palpables al nacimiento.
- Micropene: Un pene con longitud estirada inferior a 2,5 cm al término es indicativo de hipogonadismo fetal, lo que puede ser parte de un DSD.
- Asimetría genital: Un testículo palpable y una gónada no palpable, o discordancia entre genitales internos y externos.
- Hipospadias severo: Hipospadias proximal (penoscrotal o perineal) sobre todo si se asocia a testículos no descendidos o tamaño peneano reducido.
En la infancia y adolescencia
Aunque la mayoría de los DSD se diagnostican al nacimiento, hay situaciones en las que pueden pasar desapercibidos hasta etapas posteriores. En atención primaria, deben considerarse signos de alarma:
- Pubertad discordante: Desarrollo de caracteres sexuales secundarios típicos de otro sexo (virilización en niñas o desarrollo mamario en niños).
- Amenorrea primaria: Ausencia de menstruación en una adolescente de 16 años o más, especialmente si hay talla alta o escaso desarrollo mamario.
- Virilización progresiva en niñas: Aparición de vello facial, voz grave o aumento del clítoris tras la infancia.
- Ginecomastia marcada en varones puberales, especialmente si asocia testículos pequeños.
- Dolor cíclico abdominal en adolescentes con amenorrea (sugiere obstrucción mülleriana o malformaciones asociadas a DSD).
Papel de atención primaria ante estos hallazgos
- No minimizar ni atribuir a variantes constitucionales cuando haya más de un signo.
- Realizar una exploración genital completa y sistemática.
- Si hay dudas, documentar por escrito y con imágenes (si los padres lo autorizan) antes de derivar.
- Solicitar primera analítica hormonal básica si hay signos de virilización o micropene (17-OHP, FSH, LH, testosterona).
- Derivar a la unidad de referencia (CSUR) con prioridad variable según la gravedad de los hallazgos.
Exploración genital en el recién nacido: qué debe saber un pediatra de Atención Primaria
La exploración física genital es parte esencial de la valoración inicial del recién nacido. En Atención Primaria, esta exploración debe realizarse en la primera revisión tras el alta hospitalaria y repetirse en controles sucesivos, ya que algunos signos pueden pasar desapercibidos inicialmente.
Claves para una exploración sistemática
La exploración debe incluir:
Evaluación de genitales externos:
- Aspecto de labios mayores o escroto.
- Presencia de rugosidad y pigmentación escrotal (signo indirecto de androgenización fetal).
- Presencia y forma del clítoris o del pene.
- Posición del meato uretral.
- Longitud peneana estirada (normal ≥2,5 cm al término).
Palpación de gónadas:
- Presencia, tamaño y posición de los testículos.
- Gónadas no palpables o localizadas en posiciones atípicas (inguinales, labios escrotales).
- En recién nacidas, valoración del contenido de labios (masa que pueda ser testicular).
Evaluación de genitales internos (si hay dudas):
- En niñas, evaluar la presencia de orificio vaginal.
- Si hay fusión labial, evaluar su extensión y consistencia.
Hallazgos que deben hacer sospechar un DSD
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Hallazgo |
Sospecha clínica |
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Clitoromegalia (>6 mm) |
Exposición prenatal a andrógenos (HSC o tumores) |
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Hipospadias proximal |
Defectos en síntesis o acción de andrógenos |
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Criptorquidia bilateral |
Disgenesia gonadal o DSD 46,XY |
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Testículos no palpables |
Anorquia, DSD 46,XY o malformación asociada |
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Labios fusionados con gónadas palpables |
DSD 46,XY (posible ovotestis) |
Medidas iniciales en Atención Primaria
- Registrar por escrito todos los hallazgos.
- Explicar a los padres que puede tratarse de una variación del desarrollo sexual y que es necesario un estudio adicional.
- Evitar términos estigmatizantes o diagnósticos prematuros.
- Derivar al hospital de referencia o CSUR lo antes posible, idealmente en las primeras 24-48 horas si hay genitales ambiguos evidentes.
Situaciones específicas en la infancia y adolescencia: cuándo sospechar DSD fuera del periodo neonatal
En la infancia
Aunque la mayoría de los DSD clínicamente significativos se detectan en el periodo neonatal, existen situaciones en las que los signos de alarma pueden aparecer más adelante o pasen desapercibidos en la primera evaluación.
Criptorquidia persistente (bilateral o unilateral asociada a hipospadias):
- Si no hay descenso testicular completo a los 6 meses, debe evaluarse más a fondo.
- La combinación de criptorquidia e hipospadias es muy sugerente de DSD 46,XY.
Virilización progresiva en niñas prepuberales:
- Crecimiento de vello pubiano, cambio de olor corporal o clitoromegalia.
- Posible forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita.
Infecciones urinarias recurrentes en niñas con malformaciones genitales:
- Malformaciones müllerianas o fusión labial pueden ser la primera manifestación de un DSD.
En la adolescencia
La adolescencia es una etapa crítica, especialmente en DSD leves o no diagnosticados. Atención Primaria juega un papel clave en detectar signos sutiles de alteraciones en el desarrollo sexual.
Amenorrea primaria:
- Si a los 16 años no ha aparecido la menarquia, y hay desarrollo mamario incompleto o discordante, se debe evaluar.
- En niñas con talla alta y escaso desarrollo mamario, debe descartarse síndrome de insensibilidad a andrógenos completo (CAIS).
Pubertad discordante o incompleta:
- Desarrollo de caracteres sexuales secundarios cruzados (ginecomastia marcada en varones o virilización en niñas).
- En varones con criptorquidia bilateral no resuelta, asociada a escaso desarrollo puberal, debe investigarse una posible disgenesia gonadal.
Ginecomastia persistente y testículos pequeños:
- Especialmente si asocia alteraciones del crecimiento o retraso puberal.
- Puede asociarse a síndrome de Klinefelter o defectos en la síntesis de testosterona.
Dolor cíclico abdominal con amenorrea primaria:
- Puede ser signo de malformación mülleriana obstructiva (útero rudimentario o septado en pacientes 46,XX o 46,XY con estructuras internas mixtas).
Papel de Atención Primaria
- Realizar historia clínica detallada (antecedentes familiares, talla, desarrollo puberal de los padres, antecedentes prenatales).
- Solicitar una primera analítica hormonal (FSH, LH, testosterona, estradiol, 17-OHP), adaptada al fenotipo.
- Derivar a la unidad especializada de forma preferente (no urgente) si hay sospecha de:
- Pubertad discordante.
- Amenorrea primaria sin causa clara.
- Virilización progresiva.
Mensajes clave
- La falta de signos puberales a los 13 años en niñas o 14 años en niños debe ser motivo de evaluación.
- La discordancia entre caracteres sexuales (vello, mamas, genitales) requiere evaluación especializada.
- La autoimagen y el impacto psicosocial deben tenerse en cuenta al explorar adolescentes.
Autores: C. Tordable Ojeda, D. Cabezalí Barbancho
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